本文作者：赵宏英 陈洁

      热熔挤出技术（Hot-melt Extrusion technique， HME）是将药物的活性成分API、辅料、聚合物载体等加热至熔融状态下均匀混合，结合平行双螺杆啮合力的作用以连续匀速状态挤压形成具备一定物理特性的产物（图1）。

图1 迦南热熔挤出机挤出实物图

    热熔挤出技术主要用于提高难溶性药物的溶出度（图2）、掩盖API不良味道、制备缓控释制剂/定位释放制剂等，相较于传统间歇法制药工艺具有可连续化生产、效率高、工艺步骤少、无溶剂、可重复性高、可在线监测等优势，还可给制药企业带来固定投资小、占地面积少，缩短药品研发周期、降低研发成本，提升生产敏捷性等好处。

图2 迦南药学研究院某抗癌药提高溶出度实例

热熔挤出机的基本原理

    通过筛选不同的物料和操作条件：如温度、螺杆长度、混合模块等条件，使药物API和载体相互均匀熔融分散，由投料口的多相状态转变为单相状态，并通过挤出孔赋型。整个热熔挤出过程中将各物料充分均匀混合与啮合剪切，使活性API以无定型或短小分子态均匀分散在载体,载体可抑制已分散药物的再次聚合，从而有效的提高了药物的溶出度。试验表明某些特殊活性成分经长时间放置，因分子间相互作用力而又回到挤出前的结晶态，从而没能达到试验预期。为了克服生产研发中的这一现象，我们可以针对性的选择适合活性成分API的重结晶抑制剂，以达到制备制剂的要求。

图3 热熔挤出模型图

热熔挤出技术发展历史

    热熔挤出技术起源于上世纪70-80年代，最初由塑料工业开发，基本用途是将粉末混合压缩，形成密度均匀的成型产品。随着工业技术经验的不断提高，1989年，美国Warner Lambert公司应用热熔制粒生产工艺生产出临床治疗糖尿病的第一款药物曲格列酮， HME作为一项创新药物生产技术，受到越来越多的关注。1994年，得克萨斯大学奥斯汀分校的吉姆·麦基尼在美国药学家协会(AAPS）上发表热熔挤出研究成果 ，正是有这些学者教授在这个空白领域进行着夜以继日的科学研究，才使创新药物生产研究和工业设计得到重大的进步，2004年，FDA推行PAT技术，鼓励热熔挤出在制药领域的应用。

    近年来，国外制药企业运用HME制药工艺生产的十几种药物得到FDA批准上市，例如辉瑞公司Covero-HS、默克公司Noxafil等临床药物。而国内医药行业受到优化评审鼓励创新、国家集采等系列政策影响，加速了药品的研发创新，热熔挤出技术也不断应用到BCS二类、四类等创新药的研发生产中，几乎所有的大型创新药企业在生产研发中考虑应用热熔挤出设备。

迦南科技的热熔挤出技术服务

    迦南科技于2016年在南京成立了“药学研究院”，帮助制药企业进行一致性评价、制药工艺优化、药品研发等技术服务。为了更好的满足不同客户的需求，迦南科技通过资源整合、战略合作，共同开发出了热熔挤出机。

    迦南热熔挤出设备型号齐全，JR8－JR25型号可以满足产量从5g/小时到20KG/小时范围，可以服务于研发小试、中试到量产。药物前期开发阶段，研发人员经常面临API少或极其昂贵，同时又需对众多配方进行筛选优化的挑战。而迦南的JR8研发型设备最低仅需约5g投料量即可完成一次实验（图4），可大幅降低实验成本并缩短研发周期，深受新药研发领域专家学者的认可。

图4 迦南科技JR8研发型热熔挤出机图

    此外，迦南科技的热熔挤出机采用了国际公认的平行双螺杆结构设计（图5），可无缝放大至小试、中试及量产设备；螺杆还采用啮合同向旋转设计（图6），具有强大的力矩输出，可满足因API热稳定性差而受热分解的特殊药物研发需求；螺杆还采用了积木式设计，可针对不同物料灵活调整螺杆组合，适应性更广。

图5 国际制药领域公认的平行双螺杆结构图例

图6 平行双螺杆模块结构

    目前迦南科技不但为制药企业生产、研发领域提供工艺稳定、性能优越的热熔挤出装备，而且可以提供完善的热熔挤出系统解决方案，包括提供预混、喂料、热熔挤出、切粒、研磨等匹配工艺的全套设备；热熔挤出药品研发服务外包；热熔挤出工艺试验、软件模拟、工艺优化等一站式技术服务。

    迦南科技将持续“专注健康价值”，倡导“爱”的企业文化，为客户提供更专业的一站式服务，助力制药企业不断提升制药工艺水平，保障药品安全、有效。