本文作者：制药工艺实验中心

    混合是固体制剂生产中较为常见的单元操作之一，为了保证混合的均匀性，现行的工业标准均要求自混合器中或混合器流入物料桶中获取单元剂量样品。如果样品的含量位于理论值的85%-115%的范围内，则认为混合过程是均匀的，因为采样器取样的过程会导致样品产生分层现象，所以可能会对本来均匀的样品产生误导性的结果。

    在生产过程中通过使用PAT可加速放行测试时间，进而达成以下产品实现目标：

    因为这些目标都是和生产环节紧密相关的，而基于“质量源于设计”原则，将PAT运用在药物开发过程可以提升对工艺的理解和减少工艺开发与放大的时间，从而实现如下研发目标：

    更高生产效率、更少浪费、更加一致的产品质量以及更短的投放市场时间，这些经济上的因素会进一步激励制药企业在药物的开发和生产过程中使用PAT，而PAT也将是提升制药企业核心竞争的又一有力工具和手段。

▲混合在线PAT宣传视频

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    以上视频是一项使用实验室混合机HSD100并配备100L方锥料筒的研究，当中对原材料的关键质量属性（CQAs）和关键过程参数（CPPs）进行了评估。本次研究通过实验设计方法（DoE）对实验过程进行了合理规划，混合机上安装了NIR无线光谱分析仪用于采集整个过程内的连续数据。这项研究的最终目的是通过应用先进的化学计量策略，以在线和完全非破坏性的方式测定过程的终点。

    通过多次实验的实验方案设计，对处于3个层级上的关键因素（料筒填装量、转速、混合时间）以及处于2个层级上的1项类别变量（流动性）进行了研究。

    通过这种研究方式，不仅可以理清各因素对混合过程的影响，还可以清楚地知道所研究各项因素之间的相互作用。实验的多变量设计方案实现了对这一应用过程背后动态特性的理解。